Medicamentos disponíveis como primeira linha de tratamento da Esclerose Múltipla no Sistema Único de Saúde / Medicines available as first-line treatment for Multiple Sclerosis in the Unified Health System

CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: As betainterferonas, produzidas por tecnologia de DNA recombinante ou engenharia genética, atuam na infrarregulação da expressão de MHC (do inglês, major histocompatibility complex) em células apresentadoras de antígeno, na diminuição das citocinas pró-inflamatórias, na inibição da proliferação de células T, e na limitação do trânsito de células inflamatórias no SNC. O acetato de glatirâmer, por sua vez, é um polipeptídeo randômico sintético que atua na indução de células T supressoras e no equilíbrio entre citocinas pró-inflamatórias. OBJETIVO: Avaliar o desempenho dos medicamentos de primeira linha disponíveis para o tratamento da EMRR fornecidos pelo SUS. MÉTODOS: Coorte aberta retrospectiva referente ao período de janeiro de 2000 a dezembro de 2015 de pacientes com EMRR com 18 anos ou mais, diagnosticados de acordo com CID-10 (G35) e com indicação de uso de um dos medicamentos de primeira linha, glatirâmer ou uma das três apresentações das betainterferonas. Para medir a efetividade, foi avaliada a falha do tratamento e a persistência no primeiro e segundo anos após a entrada da coorte. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram analisados dados de 22.722 pacientes, sendo que a maioria iniciou tratamento com betainterferona 1a subcutâneo (35,6%), eram mulheres (73,3%), da região Sudeste (58,4%), e tinham idade mediana de 37 anos (29-46). Aproximadamente 25% dos pacientes experimentaram falha terapêutica durante o tempo de seguimento, sendo mais frequente em pacientes que utilizaram betainterferona intramuscular. O acetato de glatirâmer apresentou os melhores resultados de persistência. CONCLUSÃO: A análise de desempenho realizada sugere que o acetato de glatirâmer está associado a melhores resultados, quando comparado às betainterferonas, na redução de falha terapêutica e na maior persistência ao tratamento. Além disso, os resultados sugerem que a betainterferona 1a intramuscular está associada a maior falha terapêutica em relação aos demais medicamentos de primeira linha no tratamento da EMRR.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 17 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 17, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 15 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada entre 9 e 11 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted between May 9 and 11, 2020

Essa é uma produção do Departamento de Ciência e Tecnologia (Decit) da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) do Ministério da Saúde (Decit/SCTIE/MS), que tem como missão promover a ciência e tecnologia e o uso de evidências científicas para a tomada de decisão do SUS, tendo como principal atribuição o incentivo ao desenvolvimento de pesquisas em saúde no Brasil, de modo a direcionar os investimentos realizados em pesquisa pelo Governo Federal às necessidades de saúde pública. Informar sobre as principais evidências científicas descritas na literatura internacional sobre tratamento farmacológico para a COVID-19. Além de resumir cada estudo identificado, o informe apresenta também uma avaliação da qualidade metodológica e a quantidade de artigos publicados, de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, entre outros). Foram encontrados 16 artigos e 17 protocolos.

Eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta 1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida, sin tratamiento previo / Efficacy and safety of fingolimod, in comparison with interferon beta 1b, in adult patients with recurrent remitting multiple sclerosis very fast, without prior treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa del sistema nervioso, caracterizada por episodios de disfunción neurológica, siendo variable el grado de recuperación. En general, la esperanza de vida de los pacientes con EM es menor que la de la población general en unos siete a 14 años. Existen diferentes formas de presentación de la enfermedad, siendo la EM con recaída-remisión (EMRR) la más frecuente de todos los tipos (85 % de pacientes con EM debutan con esta presentación). Dentro de los pacientes con EMRR, existe un subgrupo de pacientes con enfermedad severa de rápida evolución (EMRRSRE). Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la EMRRSRE es definida por la presencia de EM en pacientes con EMRR con dos o más brotes discapacitantes en un año, y con una o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética (RM) craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior. La definición de EMRRSRE no figura en las clasificaciones sobre EM revisadas ni en las guías de práctica clínica sobre la enfermedad. Este fenotipo de la EMRR (EMRRSRE) podría requerir de un abordaje terapéutico diferente para la prevención de la progresión del daño neurológico en el curso de la enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Fingolimod (Gilenya®, Novartis) es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato, que, al ser metabolizado, da lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. El metabolito en mención se une al receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato de los linfocitos, atraviesa la barrera hematoencefálica y se une al receptor S1P1 localizado en las células neurales del sistema nervioso central. Su función como antagonista funcional del receptor S1P es bloquear la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, lo que produce una redistribución de los linfocitos sin disminución en su número. Este efecto resultaría en una reducción de la infiltración de células linfocíticas patógenas (incluyendo células proinflamatorias Th17) al SNC que producirían de otra forma inflamación y lesión del tejido nervioso. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, comparado con interferón beta-1b, en pacientes adultos con EM recurrente remitente muy activa, de evolución rápida sin tratamiento previo. RESULTADOS: En la búsqueda de la evidencia hasta mayo de 2019, no se identificó algún estudio que responda directamente a la pregunta PICO donde se compare fingolimod con interferón beta-1b en la población de interés. Sin embargo, se logró identificar cinco documentos: dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la American Academy of Neurology (AAN) y European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis, European Academy of Neurology (ECTRIMS/EAN); dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG) y Scottish Medicines Consortium (SMC); y un único ensayo clínico aleatorizado (ECA) denominado TRANSFORMS que sirvieron como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés, puesto que no incluye de manera precisa a la población ni al comprador de interés. Así este ensayo incluye pacientes con EMRR, pero no específicamente pacientes con EMRRSRE y usa como comparador interferón beta-1a, en vez del interferón beta-1b. No obstante, la evidencia disponible (según el Dictamen preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 023-SDEPFyOTS-DETS-lETSl-2017) sugiere que interferón beta-1a sería útil para retrasar la progresión de la EMRR. Así, el ensayo TRANFORMS evaluó la eficacia y seguridad de fingolimod en comparación con interferón beta-1a en pacientes con EMRR. Este ensayo incluyó a una subpoblación de pacientes con EMRRSRE los cuales fueron evaluados en un análisis post hoc publicado por los autores del ensayo TRANSFORMS. No obstante, hay que tener cautela en la interpretación de los resultados obtenidos en el mencionado ensayo ya que este no fue diseñado para evaluar el uso de fingolimod en la población de interés (EMRRSRE) ni empleó el comparador de interés (interferón beta-1b). Por último, este ECA ha sido utilizado de igual forma como parte de la evidencia de las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida, sin tratamiento previo.  Las GPC de AAN y ECTRIMS/EAN no brindan recomendaciones específicas para la terapia de pacientes con EMRRSRE, siendo que ambos documentos señalan a interferón beta-1b y fingolimod como terapias modificadoras de la enfermedad útiles en pacientes con EMRR (es decir para una población más grande que la de interés). Ambas GPC utilizaron al estudio TRANSFORMS como evidencia. Sobre las ETS de SMC y AWMSG, ambas agencias recomiendan el empleo de fingolimod para pacientes con EMRRSRE. Las agencias reportan que no existieron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de recaída anual ni un mejor perfil de seguridad, en cuanto a eventos adversos serios, del fingolimod comparados con los de interferón beta-1a para pacientes con EMRRSRE, con base en un análisis post hoc de tres ECAs. FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS. No obstante, la aprobación de uso de fingolimod dada por ambas agencias se condicionó a que los pacientes tengan acceso a un esquema de medicamentos que hagan costo efectivo su empleo. Este escenario no sería compatible con el sistema sanitario de EsSalud, por tratarse de diferentes contextos económicos y sanitarios. El estudio TRANSFORMS representa la mejor evidencia actualmente disponible para responder a la pregunta PICO establecida en el dictamen. Este es un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, que tuvo como objetivo comparar la eficacia y seguridad de fingolimod con la del interferón beta-1a. El estudio TRANSFORMS se incluyó como evidencia indirecta dado que el ensayo no fue desarrollado para evaluar la tecnología en la población de la pregunta PICO planteada para esta evaluación (EMRRSRE) sino en una población más grande (EMRR). Adicionalmente, si bien el estudio no emplea el comparador de interés (interferón beta-1b), algunos reportes encuentran que las tecnologías interferón beta-1a e interferón beta-1b serían comparables en su eficacia y seguridad en pacientes con EMRR, por lo que los resultados obtenidos en TRANSFORMS pueden tener utilidad para fines del presente dictamen. Por otro lado, cabe señalar que un análisis post hoc del estudio incluyó resultados para pacientes con EMRRSRE sin tratamiento previo. Si bien el estudio TRANSFORMS presentó como resultados una menor tasa de recaída anualizada en el grupo de fingolimod 0.5 mg para población con EMRR, para la población específica de interés (EMRRSRE) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el análisis post hoc del estudio. Además, en el estudio TRANSFORMS se encontraron resultados inconsistentes en cuanto a los puntajes de discapacidad. Si bien se observó una mejora en el puntaje de la escala MSFC esta no se reflejó en los resultados con la EDSS. No obstante, a pesar de existir diferencias estadísticamente significativas con la escala MSFC, en el estudio no se estableció una mínima diferencia clínicamente relevante, lo que limita su interpretación. Adicionalmente, se observó una mayor tasa de eventos adversos serios y discontinuación debido a eventos adversos serios en el grupo de fingolimod, lo que indica que existe una mayor probabilidad de presentar eventos que comprometan la vida de los pacientes en este grupo respecto a los pacientes en terapia con interferón. El estudio no reportó resultados sobre calidad de vida. Entre las principales limitaciones del estudio se encuentran el corto seguimiento del estudio (12 meses), lo que genera incertidumbre sobre los resultados para la tasa de recaídas anualizada, y el no establecer puntos de corte para establecer la mínima diferencia clínicamente relevante para las escalas de discapacidad. De este modo, con la evidencia disponible, no es posible determinar el balance riesgo beneficio del empleo de fingolimod en comparación con interferón beta 1-b en la población de interés (pacientes con EMRRSRE sin tratamiento previo), más aún, fingolimod tendría un peor perfil de seguridad por eventos adversos serios en comparación con interferón. Cabe señalar que para la población general de pacientes con EMRR, las GPC recomiendan el uso de interferón beta-1a e interferón beta-1b, productos farmacéuticos actualmente disponibles en la institución. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida.

Fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer / Dimethyl fumarate in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Contudo, em recente discussão, a Comissão recomendou o uso do fingolimode após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. Tal recomendação será balizada por futura revisão do PCDT vigente. Neste contexto, discute-se aqui a solicitação de uma nova opção terapêutica oral após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. TECNOLOGIA: fumarato de dimetila (TecfideraTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer (falha terapêutica, falta de adesão ou intolerância). PERGUNTA: O fumarato de dimetila é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fumarato de dimetila frente ao fingolimode, natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é, em geral, de qualidade baixa a moderada, baseada em ensaios clínicos identificados em amplas revisões sistemáticas com análises de comparação indireta e poucas análises observacionais em contexto de vida real. A qualidade é afetada principalmente pela presença de inconsistência, evidência indireta, ausência de mascaramento completo dos estudos, potenciais conflitos de interesses, além de não responder diretamente ao problema aqui avaliado (pacientes com falha à betainterferona ou glatirâmer). Os dados de efetividade sugerem que o fumarato de dimetila não seja uma opção superior ao fingolimode e natalizumabe. Contudo, potenciais benefícios em questões de aceitabilidade e segurança são apresentados, tendo um melhor perfil de adesão e efeitos adversos. Apesar de ainda baseado em análises interinas, o seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe e consistente com as previsões em bula. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A nova proposta de preço apresentado pelo demandante em 21 de março de 2017, tem o objetivo de igualar o custo anual de aquisição do tratamento com fumarato de dimetila ao custo anual de aquisição do fingolimode (R$ 19.819,50 por paciente). Com esse novo preço, foi conduzida uma análise de custo-utilidade, com um modelo simulação em nível de paciente (microssimulação). No cenário do caso-base, o fumarato de apresentou uma diferença de custos de -R$ 10.392,15 e uma diferença de efetividade de -0,11 QALY, estando 72,9% das iterações no quadrante de menor custo e menor efetividade nas análises de sensibilidade. Foram construídos dois cenários alternativos. No primeiro cenário, considerando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 4.587,14 e uma efetividade maior de 0,16 QALY (RCEI de R$ 28.669,62/QALY), com uma probabilidade de estar abaixo de 1 PIB per capita e de 3 PIB per capita de 53% e 80%, respectivamente. No segundo cenário, desconsiderando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 136,30 e uma efetividade menor de -0,02 QALY. O modelo possui limitações em sua interpretação devido à fonte de suas informações. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário com base na indicação proposta para a incorporação. A população elegível foi calculada com base em dados do DATASUS, tendo a taxa de troca por falha na primeira linha estimada em uma coorte de pacientes tratados com betainterferonas ou glatirâmer. De acordo com a análise, a inclusão do fumarato de dimetila e fingolimode no SUS proporcionará uma economia de recursos, que pode variar entre R$ 2,3 e 6,7 milhões no total acumulado em 5 anos. O modelo possui limitações em sua interpretação, sobretudo, devido à não consideração da sequência de tratamento com o natalizumabe. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 54ª reunião da CONITEC, realizada na data de 05/04/2017, o plenário considerou que o fumarato de dimetila não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada, sobretudo, em relação ao seu desempenho inferior quando comparado ao tratamento com o fingolimode. A matéria foi disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 21/2017 entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017, foram recebidas 1813 contribuições, sendo 361 técnico-científicas e 1452 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, sobretudo, em relação às evidências de efetividade, segurança e novos dados de custo-efetividade, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário do dia 08/06/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 268/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE.(AU)

Fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer / Fingolimod in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer therapy

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, foi incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Tal recomendação teve suporte não apenas nos dados de ensaios clínicos, como também com o surgimento de relatos de casos e seguimento pós-terapêutico sugerindo um risco aumentado de bradicardia nas primeiras horas de uso e a ocorrência de alguns casos de uma reação extremamente grave, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Neste contexto, novos dados podem auxiliar a avaliação do posicionamento das terapias para EMRR no SUS. TECNOLOGIA: cloridrato de fingolimode (GilenyaTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha terapêutica de betainterferona ou acetato de glatirâmer. PERGUNTA: O fingolimode é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado anteriormente ao natalizumabe após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização de buscas nas bases de dados, foram localizadas 410 citações, das quais 74 resumos de congresso e 255 publicações na íntegra e não duplicadas, incluindo meta-análises de comparação indireta, ensaios clínicos e estudos observacionais. Após a consideração das limitações metodológicas, o conjunto de evidências apresenta certa consistência no suporte de que a troca pela terapia com fingolimode em um cenário de falha terapêutica aos medicamentos modificadores da doença injetáveis (MMDi) apresenta benefícios clínicos potenciais. Com destaque, três estudos de coortes ambulatoriais, chegando a um total de 1.224 pacientes incluídos nas análises, demonstram que a troca por fingolimode. está associada a reduções significativas na incidência de surtos, na taxa anualizada de surtos e na progressão de incapacidade. Os valores observados nesses desfechos refletiram uma redução absoluta das incidências de cerca de metade do observado nos grupos de comparação (11,10% no fingolimode vs. 22,2% com MMDi, por exemplo). Apesar dos estudos demonstrarem benefícios ao reduzirem a descontinuação do tratamento com o uso do fingolimode, inclusive por motivos de falta de eficácia e efeitos adversos, a magnitude do desfechos de persistência no tratamento variou de uma grande diferença após 2 anos de uso (85% no fingolimode vs. 56 % em MMDi, por exemplo) a uma diferença estatisticamente não significante de acordo com a coorte estudada. Tais evidências devem ser consideradas sob a ótica de estudos observacionais, com impacto de perdas e possível confundimento residual. Contudo, deve-se considerar que nesses estudos se buscou mitigar os efeitos de confusão com o uso de técnicas estatísticas (escores de propensão), além de possuírem melhor validade externa ao representarem indivíduos em um contexto ambulatorial mais fidedigno ao estudo da efetividade de intervenções nos Sistemas de Saúde. Estudos de acompanhamento de até 7 anos confirmam um perfil de efeitos adversos adequado ao previsto pelos ensaios clínicos iniciais e nas orientações de bula. A incidência de LMP acompanhada até o momento é consideravelmente inferior àquela observada com natalizumabe (6 casos em cerca de 119.000 pacientes expostos vs. 588 em cerca de 142.000 indivíduos expostos, respectivamente). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos custos menores em comparação ao natalizumabe na população estimada, calculou-se uma possível economia de recursos da ordem de R$ 600 mil no primeiro ano até R$ 3 milhões no quinto ano após a incorporação da recomendação. O modelo de impacto orçamentário também deve ser interpretado com cautela, sobretudo, pela escolha pouco agressiva de difusão da tecnologia ao longo dos anos, reduzindo o impacto da mudança de terapias com custos menores, na primeira linha de tratamento, para o fingolimode. Não foram realizadas análises de sensibilidade. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 48ª reunião da CONITEC, realizada na data de 01/09/2016, o plenário considerou que o fingolimode não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada de primeira falha terapêutica no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 26/2016 entre os dias 13/09/2016 e 03/10/2016, foram recebidas 134 contribuições técnico-científicas e 636 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela sociedade e novas análises realizadas, sobretudo, em relação às ressalvas sobre a necessidade de revisão das linhas de tratamento atualmente preconizadas pelo SUS e a disponibilidade de um medicamento genérico do fingolimode, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação do fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme revisão e atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, considerando critérios de atividade da doença . Foi assinado o Registro de Deliberação nº 239/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Incorporar o fingolimode no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 14 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 50, de 14 de março de 2017, pág. 53.(AU)

Betainterferonas no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) / Betainterferones in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RSGR)

CONTEXTO: A esclerose múltipla (EM) é uma condição inflamatória desmielinizante, de origem autoimune que acomete prejuízos na condução do impulso elétrico no sistema nervoso central (SNC). De caráter progressivamente incapacitante, afeta aspectos físicos, psicossociais e econômicos não só do paciente, como também de sua família e da sociedade. Apesar da existência de outras formas, o tratamento com betainterferonas é preconizado apenas para as formas remitente-recorrente (EMRR) e secundariamente progressiva (EMSP), não havendo evidências de benefício para as demais. Após a constatação na literatura de evidências sobre possíveis diferenças de efetividade entre as betainterferonas no tratamento da EMRR, o Ministério da Saúde, por meio da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE/MS), buscou avaliar os dados científicos e clínicos sobre o desempenho dessa classe terapêutica na EMRR para sua posterior análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC). TECNOLOGIAS: Betainterferona 1a - 6.000.000 UI (30 mcg), betainterferona 1a - 6.000.000 UI (22 mcg) e 12.000.000 UI (44 mcg) e betainterferona 1b - 9.600.000 UI (300 mcg). INDICAÇÃO: Tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas análises a partir da revisão sistemática incluindo todos os medicamentos preconizados no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da esclerose múltipla na 1ª linha de tratamento, composta de betainterferonas e acetato de glatirâmer, com foco nos desfechos relacionados à frequência de recaídas (surtos). Para a comparação entre Rebif® e Avonex®, foram encontrados poucos estudos, considerados heterogêneos e com resultados imprecisos. Na comparação Betaferon® e Avonex®, o primeiro foi estatisticamente superior nos resultados. Betaferon® e Rebif® demonstraram-se semelhantes. A partir de todos os estudos identificados, foi também elaborada uma comparação indireta dessas tecnologias por meio do método MTC (Mixed Treatment Comparison). Após sucessivas simulações no modelo proposto, foram evidenciadas as seguintes probabilidades de "ser o melhor tratamento": 44,66% com o glatirâmer; 33,7% com o Betaferon®; 21,62% com o Rebif® e 0,00025% com o Avonex®. DISCUSSÃO: Os resultados apresentados na comparação indireta, com o ranqueamento das tecnologias envolvidas, mostraram que a betainterferona 1a 30 mcg (6.000.000 UI), nome comercial Avonex®, apresenta-se como a pior opção de tratamento. Ou seja, o Avonex® aprsentou um perfil de desempenho de eficácia muito provavelmente inferior quando comparado ao glatirâmer e às demais betainterferonas disponíveis. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Com base nos resultados, os membros da CONITEC presentes, recomendaram, preliminarmente, a exclusão da apresentação betainterferona 1a 6.000.000 UI (30 mcg) do grupo de tecnologias da 1ª linha de tratamento da EMRR no SUS. A matéria foi disponibilizada em consulta pública com a recomendação preliminar favorável à desincorporação. CONSULTA PÚBLICA: Durante o período de 02/07/2015 a 21/07/2015, foram recebidas mais de 3 mil contribuições. Tais contribuições foram analisadas e discutidas pela CONITEC em reunião ordinária na data de 07/10/2015. A maioria das contribuições trouxe relatos e pleitos pela manutenção da tecnologia e sua indicação, argumentando-se que sua possível retirada seria prejudicial àqueles que dela já fazem uso. Contudo, tais pleitos não apresentaram justificativas ou estudos de suporte adequados. As contribuições levantaram outras questões favoráveis ao uso do Avonex®, como: ser o medicamento de escolha na gravidez; boa resposta do medicamento (com redução de surtos e que sua troca provavelmente provocaria surtos); melhor comodidade de uso e qualidade de vida (por ser administrado por via intramuscular uma vez por semana). Sobre essas questões, foi esclarecido que: a) quanto à utilização do Avonex® na gravidez, de acordo com as recomendações atuais do PCDT vigente, não há uma betainterferona de escolha para uso nesse período, recomendando-se, inclusive, "não usar imunomoduladores nem imunossupressores por possuírem perfil de segurança desfavorável na gestação", tendo seu uso restrito a casos em que "a evolução clínica da doença vem sendo desfavorável". Da mesma forma, de acordo com o texto vigente da bula do medicamento Avonex®, a interrupção do tratamento é a recomendação a ser seguida, já que os dados disponíveis indicam, inclusive, que pode haver um aumento no risco de aborto espontâneo; b) não existem evidências robustas que suportem que haverá prejuízo ao paciente caso haja a substituição do Avonex® por outra betainterferona e c) também não existem evidências que comprovem a maior aderência ao Avonex® e suas consequências em levantamento feito da literatura científica. Com base no teor das contribuições, o plenário da CONITEC, mediante a complexidade e relevância do tema, solicitou a elaboração de novos estudos com o objetivo de levantar informações sobre o uso do medicamento no contexto de sua prescrição no âmbito do SUS (dados de vida real). Tais dados de "monitoramento da incorporação" foram apresentados e discutidos posteriormente em reunião ordinária da CONITEC na data de 04/05/2016. MONITORAMENTO DA INCORPORAÇÃO: A partir do pareamento de registros nos sistemas de informação do SUS, buscaram-se evidências de efetividade do 'mundo real'. Os resultados obtidos são consistentes com os achados dos ensaios clínicos e as revisões sistemáticas conduzidas pela Colaboração Cochrane e CONITEC. Em síntese, as informações do seguimento por aproximadamente 10 anos de pacientes em uso de betainterferonas para o tratamento da esclerose múltipla no SUS demonstraram um desempenho estatisticamente inferior do Avonex®. Isso ocorreu de forma consistente no desfecho de tempo até um evento (como surto ou morte), com pior curva de sobrevida do Avonex® e no desfecho de permanência no tratamento, com menor continuidade do Avonex® em comparação às demais betainterferonas. Tais dados, obtidos em um contexto de vida real, sugerem que não só existe uma efetividade menor, discutida anteriormente com dados de ensaios clínicos em modelos de comparação indireta, como também não se pode inferir que o Avonex® esteja associado a melhores índices de adesão ao tratamento. DELIBERAÇÃO FINAL: Com base nas evidências clínicas discutidas em sua recomendação preliminar, contribuições da consulta pública e nas evidências adicionais no contexto do tratamento no SUS, o plenário da CONITEC deliberou, por unanimidade, por recomendar a adequação do PCDT do Ministério da Saúde com a exclusão da apresentação de betainterferona intramuscular 1a 6.000.000 UI (30 mcg) no tratamento da EMRR no SUS para os novos pacientes e a possibilidade de manutenção do tratamento para aqueles já em curso, sendo, neste caso, a troca orientada por recomendação médica. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário. DECISÃO: Restringir de uso da betainterferona intramuscular 1A 6.000.000 UI (30 mcg) no tratamento da esclerose múltipla do subtipo Remitente Recorrente, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria SCTIE-MS nº 27 publicada no Diário Oficial da União (D.O.U.) nº 130, de 08 de julho de 2016, pág. 35.(AU)